2021-09-14

来自深海的神秘分子有望成为“脑癌救星”!|微生物|肿瘤|生物


大力神号远程操控潜水器(ROV)在黑暗的太平洋深水区域缓慢下降,它将用于搜寻一种治疗脑癌的海洋微生物
  大力神号远程操控潜水器(ROV)在黑暗的太平洋深水区域缓慢下降,它将用于搜寻一种治疗脑癌的海洋微生物

  新浪科技讯 北京时间9月13日消息,据国外媒体报道,近日,科学家在深海中发现一种神秘微生物,它有望治疗严重的脑癌。

  2017年8月5日,阿曼达·约翰逊(Amanda Johnson)醒来时感到头痛欲裂,她回忆起了自己的痛苦。在她那天的日记中,她画了一个小女孩,头戴着令其痛苦的锯齿状头箍,她的眼睛因疼痛而紧闭,阿曼达在画像旁写道:"头痛!!!"此时,她的父母正在楼下做早餐,但她没有食欲,唯一想到的是将泰勒诺(一种止痛药物)服下,她一口气喝了两杯水,然后走向放在父亲绘图桌上的电脑。

  那年的夏天,阿曼达31岁,她与父母一起住在美国加利福尼亚州米逊维耶荷市,她完成了自己的第二部小说,这是一部以第一次世界大战为背景的蒸汽朋克式传奇小说。她本来打算用一天时间编辑一个章节内容,但她眼睛后方似乎有一把匕首一直在刺她,电脑屏幕的光线使其更加锋利了,她回忆称,我试过了,但就是做不到,我必须躺下来……那天下午她非常担心,于是联系了自己的医生,并被推荐介绍了一位神经科专家。

这张照片拍摄于2016年平安夜,几个月后,作家阿曼达·约翰逊被诊断出患有脑瘤这张照片拍摄于2016年平安夜,几个月后,作家阿曼达·约翰逊被诊断出患有脑瘤

  在接下来的6天时间里,阿曼达一直在等待这位神经科专家度假归来,期间她的头痛偶尔会消失,但一如既往地再次复发了。到8月11日,头痛令她难以忍受,她开始说话困难。最终她的父亲开车送她到了医院急诊室,通过核磁共振成像显示她的头部长出一个巨大肿瘤,几个小时后,一位神经外科医生将她送入手术室,计划尽可能多地切除肿瘤,这种侵入式手术使她昏迷了近一个星期。

  虽然阿曼达对当时的治疗效果不太清楚,但她慢慢地意识到自己需要面对的是什么,术后外科医生已经切除了足够的肿瘤,但大部分肿瘤仍然存在,并且这是最糟糕的一种肿瘤类型——恶性胶质瘤(glioblastoma),这是一种可怕的肿瘤,美国现任总统拜登的长子博·拜登、美国亚利桑那州前国会议员约翰·麦凯恩均死于该疾病,被诊断为恶性胶质瘤的患者的存活期仅有15个月,这是最致命的一种脑癌。此外,恶性胶质瘤还会导致一系列神经系统副作用,包括:瘫痪、语言障碍、视力下降和癫痫等,但阿曼达并未因此而放弃与病魔斗争。虽然她还不知道,但她即将获得一个强大的"盟友",距离她22公里之外的加州大学欧文医学中心,一种新型胶质母细胞瘤药物的第二阶段试验正在进行之中,该药物来自一个不太可能的救星:一种海洋神秘微生物。

工作人员正在操控工作人员正在操控"大力神号"潜水器

  大力神号远程操控潜水器(ROV)在黑暗的太平洋深水区域缓慢下降,这是一艘装配摄像机、传感器和采样器的掀背式潜水器,它正驶向南加州海岸附近的圣胡安海山。大力神号驾驶员杰西卡·桑多瓦尔在鹦鹉螺号科考船的安全控制室里操控这艘潜水器,该科考船由海洋探索信托基金组织运营,漂浮在海底山洼地上方大约560米处。杰西卡在水下远程观测过程中,会看到微小半透明物体穿过潜水器前灯光束向上漂浮,就像反向飘落的雪花,偶尔还会发现更大的海洋生物——一种火体虫,类似发光的黄瓜一样,或者像缎带一样的管水母生物,它们长着纤细刺状触须。但是,2020年10月30日,加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所科学家保罗·詹森在观察这些水下勘测视频时,并未关注水中漂浮的神秘生物,而将注意力投入覆盖海底的沉积物和海底无脊椎生物,其中包含大量肉眼看不见的生物,其中包括:海洋微生物。尽管它们体积很小,但这些不起眼的微生物在循环利用海洋营养物质和喂食其他生物方面发挥着关键作用,许多生物还会产生化学物质防御捕食者和微生物病原体,以及与其他生物互动和竞争。

  由于一些海洋微生物含有特殊化合物,可以吸引、阻止或者杀死其他微生物,甚至部分化合物可作为有效的抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒药物,使人们受益。詹森已经在浅海区域发现了几十种具有特殊疾病疗效的分子,但他此前从未接触远程操控潜水器的深水取样,因为深海微生物面临的环境挑战与生活在浅海和陆地的近亲物种不同,它们产生的化合物可能非常独特。

来自加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所的科学家保罗·詹森和他的同事们发现了一种海洋细菌,这种细菌在癌症治疗领域取得了重大成果  来自加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所的科学家保罗·詹森和他的同事们发现了一种海洋细菌,这种细菌在癌症治疗领域取得了重大成果

  当大力神号沿着海底山侧面缓慢行驶时,詹森通过视频发现一种亮黄色八射珊瑚亚纲生物,它的柔软骨架上点缀着微小的八爪珊瑚虫,于是他希望杰西卡采集这些海底微生物,杰西卡将潜水器爪状收集臂放置在海底珊瑚层,詹森说:"你在街机游戏机中玩过那种抓毛绒玩具的游戏吗?你会做得很好的!"

  杰西卡回答说:"潜水器是完全被操控的,我可以远程操控仪器设备采集珊瑚层样本,将样本放入一个白色收集箱中。"

  从自然环境中提取成分作为人类疾病治疗的重要手段,数千年来,人们一直使用草药制剂中的活性化合物用于疾病治疗。自19世纪初科学家首次从罂粟中合成咖啡以来,他们就从这些化合物中分离出来,用于药物开发。1928年,亚历山大·弗莱明从霉菌中发现了青霉素,从此微生物成为新型药物的重要来源,从那时起,细菌被证实是对制药发展最有价值的微生物,迄今为止,从微生物中发现的活性化合物中,超过60%来自细菌,近四分之三的细菌来自于一种细菌类型:放线菌。

热带盐孢菌可以在实验室中培育热带盐孢菌可以在实验室中培育

  从上世纪30-70年代,通常被认为是抗生素发展的黄金时代,科学家们从居住在土壤中的放线菌中发现了似乎无穷无尽的新药,其中包括:治疗肺炎的四环素、治疗耳部感染的红霉素,以及我们现今使用的大多数其他抗生素,他们还分离出了第一批具有抗肿瘤特性的放线菌化合物,并开发了治疗白血病、淋巴瘤和许多其他癌症的药物。

  然而,到20世纪80年代,新型化合物的供应开始枯竭,制药公司的科学家们仍在世界各地的土壤中寻找新的放线菌,但同时他们开始意识到放线菌已过多地接触化合物,使其耐药性不断增强。

  鉴于对新药的明确需求,一些科学家开始质疑:为什么制药业还没有任何有意义的方式探索海洋微生物群落?1988年,詹森还是一位年轻的实验室技术员,他找到一份工作,作为加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所化学家威廉·费尼可的助手,费尼可的研究方向是在自然界寻找潜在的药物。

  费尼可称,当时制药领域微生物学家的共识是仅研究陆地上生活的放线菌,因为海洋环境中的放线菌似乎并不重要。但他怀疑是抽样偏差导致该结论,于是在1989年6月,费尼可和詹森前往巴哈马群岛进行观察分析,他们从水下33米之下15个不同地点放置小瓶子,用于收集海底沉积物样本。回到实验室,这两位科学家很快就证实了那些反对者是错误的,当他们对样本进行培养时,他们发现了289个独立的放线菌群落,其中一些细菌属于新种属,后来他们将其命名为盐生孢菌(Salinispora),但该种属并未在陆地上发现过。此外,盐生孢菌在更深层海水样本中含量更高,这表明它们不是简单地随陆地径流冲入海水,还有一个重要问题:盐生孢菌仅在盐水中生存。

  基于同事的共同努力,詹森最终从巴哈马群岛样本中鉴定出两种不同类型的盐生孢菌,这两种细菌都能产生独特的活性化合物。其中一种盐生孢菌制成的药物分子,将改变他们的职业生涯。当费尼可对难以杀死的人类结肠癌细胞进行测试时,该药物分子具有特殊疗效,引起了他们的高度关注。

加州大学欧文分校研究胶质母细胞瘤的研究员达妮埃拉·博塔曾用热带葡萄球菌提取的药物治疗阿曼达·约翰逊  加州大学欧文分校研究胶质母细胞瘤的研究员达妮埃拉·博塔曾用热带葡萄球菌提取的药物治疗阿曼达·约翰逊

  然后他将盐生孢菌送到美国国家癌症研究所的实验室,对60种不同的癌细胞进行测试分析,结果正是詹森和费尼可想要看到的:从盐生孢菌提取的一种名为salinosporamide A的化合物,对部分癌细胞治疗具有特效,但对其他的癌细胞没有作用。

  詹森解释称,大家希望看到这种选择性,因为如果该化合物同等杀死所有癌细胞,那么它也可能同等地杀死非癌细胞,现在似乎已具备研制一种可行药物的条件——一种能够针对肿瘤,而不会导致患者死亡的化合物。

  费尼可说:"我们立即看到——哇!这看起来真的很棒!然而我们开始思考,现在该怎么办?如何利用盐生孢菌研发新型癌症药物?"

  詹森从鹦鹉螺号科考船下来之后,将两个装满深海无脊椎动物和沉积物样本的冷却器送到自己的实验室,大约3个月之后,费尼可拜访了斯克里普斯海洋研究所,与博士后研究员约翰娜·古特勒本约见会面,约翰娜在研究小组负责DNA提取工作。古特勒本是2020年11月刚到圣地亚哥的一位奥地利人,她仍未见过詹森本人,因为新冠病毒的预防措施,詹森在家隔离,但约翰娜非常熟悉詹森的研发方案。

  当我们戴上护目镜、手套和实验服,约翰娜带着詹森从实验室出来在邻近的建筑中寻找一些样本,这里有一座圆形沙堡,顶部有三角形峰顶,它被一条护城河环绕,以前这里曾人工喂养过海狮。

  这座小型建筑曾是海洋哺乳动物生理学研究实验基地,现今塞满了冰柜,约翰娜从一个容器中取出一个塑料箱,在密封的标本中搜寻,直到发现一种夕阳红色的"泡泡糖珊瑚虫"和一种像棉花糖的海绵,但科学家尚未对这两种生物进行分类。詹森对珊瑚特别感兴趣,因为.............

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